Состав
1 флакон с препаратом содержит: Активное вещество: Гемцитабина гидрохлорид 227,7 мг (соответствует гемцитабину) 200 мг Вспомогательные вещества: Маннитол 200 мг Натрия ацетата тригидрат 20,73 мг Натрия гидроксид q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3) Кислота хлористоводородная q.s. (для доведения pH до 2,7-3,3)Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузийОписание
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптозу). Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.Показания к применению
- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2. - Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению. - Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры). - Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов. - Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы. - Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки. - Рак желчевыводящих путей. Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ; - беременность; - период кормления грудью; - детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность Адекватных исследований по применению гемцитабина у женщин во время беременности не проводилось. Однако исследования, проведенные на животных, выявили репродуктивную токсичность гемцитабина, проявляющуюся в появлении врожденных дефектов и других воздействиях на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери - и постнатальное развитие. Применение гемцитабина противопоказано при беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить возможное негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить в период применения гемцитабина.Применение у детей
Противопоказано детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (? 1/10); часто (от ? 1/100 до < 1/10); нечасто (от ? 1/1000 до <1/100); редко (от ? 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции; нечасто - сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - тромботическая микроангиопатия; очень редко - тромбоцитоз. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия. Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), алантнаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто - диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени выраженности, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко - ишемический колит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия легкой степени выраженности, гематурия; нечасто - почечная недостаточность; редко - повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени выраженности, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - язвы, образование везикул, шелушение кожи, реакции со стороны кожи тяжелой степени выраженности, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно суправентрикулярная); редко - инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отеки, периферические отеки; редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; очень редко: - синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия. Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто - повышение температуры тела, астения, озноб; редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени выраженности. Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко. Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. "Взаимодействие с другими видами терапии"). Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 5,7%, тромбоцитопения 5,3%, нейтропения 31,3%. Негематологическая токсичность: фебрильная нсйтропения 4,6%, повышенная утомляемость 5,7%, диарея 3,1%, моторная нейропатия 2,3%, сенсорная нейропатия 5,3%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 1,1%, тромбоцитопения 0,4%, нейтропения 17,2% (нейтропения IV степени продолжительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов). Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения 0,4%, повышенная утомляемость 0,8%, моторная нейропатия 0,4 %, сенсорная нейропатия 0,4%. Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 24%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: тошнота и рвота 22%, диарея 3%, инфекция 2%, стоматит 1%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 4%, тромбоцитопения 29%. Негематологическая токсичность: инфекция 1%. Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников Нежелательные явления III степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 22,3%, нейтропения 41,7%, тромбоцитопения 30,3%, лейкопения 48%. Негематологическая токсичность: кровотечение 1,8%, фебрильная нейтропения 1,1%. Нежелательные явления IV степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия 5,1%, нейтропения 28,6%, тромбоцитопения 4,6%, лейкопения 5,1%. Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении 0,6%.Взаимодействие
Специфических исследований взаимодействий гемцитабина нс проводилось. Взаимодействие с другими видами терапии Лучевая терапия Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина ши с интервалом 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато после разрешения всех острых лучевых реакций, но не ранее чем через 7 дней после облучения. Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит). Другие виды взаимодействия Из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у пациентов со сниженным иммунным статусом, не рекомендуется применять совместно с гемцитабином вакцину желтой лихорадки и другие живые аттенюированные вакцины. Несовместимость Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами и растворителями за исключением указанных в разделе "Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий".Способ применения и дозы
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Приводимые ниже рекомендованные дозы могут быть скорректированы начиная со следующего цикла терапии или в течение цикла на основании оценки токсичности. Немелкоклеточный рак легкого(местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28- дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 -й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 5,0 мг/мл/мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина. Рак молочной железы (нерезектабельный, местиорецидивирующий или метастатический) Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей ашращпстины, при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1-й день каждого 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1,5 х 109/л. Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия. Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины) Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Рак поджелудочной железы Рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Рак шейки матки Комбинированная терапия При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации перед введением гемцитабина. При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии (неоадъювантно) гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м2, непосредственно после введения цисплатина в дозе 40 мг/м2. Рак желчевыводящих путей Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Коррекция дозы Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности Начало цикла терапии: независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Условием начала лечения является абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов не менее 100 х 109/л. Во время иикла терапии: в случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:
Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы | ||
Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 л) | Количество тромбоцитов (в 1 л) | % от стандартной дозы |
>1 х 109и | > 100х 109 | 100 |
0,5х 109- 1 х 109или | 50х 109- 100х 109 | 75 |
< 0,5 х 109или | <50х 109 | Отложить введение* |
*При увеличении количества нейтрофилов до 0,5 х 109/л и гранулоцитов до 50 х 109/л введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.
Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы | ||
Абсолютное количествогранулоцитов (в 1 л) | Количество тромбоцитов(в 1л) | % от стандартной дозы |
? 1,2х 109и | >75 х109 | 100 |
1 х 109- < 1,2х 109или | 50 х 109- 75 х109 | 75 |
0,7 х 109- < 1 х 109и | ?50 х109 | 50 |
< 0,7 х 109или | <50 х 109 | Отмена введения* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества гранулоцитов как минимум до 1,5 х 109/л и тромбоцитов до 100 х 109/л.
Коррекция дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников | ||
Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 л) | Количество тромбоцитов (в 1 л) | % от стандартной дозы |
> 1,5х 109и | ? 100 х 109 | 100 |
1х 109- 1,5х 109или | 75 х 109- 100 х 109 | 50 |
< 1 х 109или | < 75х 109 | Отмена введения* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества гранулоцитов как минимум до 1,5 х 109/л и тромбоцитов до 100 х 109/л. Последующие циклы терапии: доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось: - снижение абсолютного числа гранулоцитов 65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют. Дети (< 18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов. Совместимость препарата с другими веществами не изучалась, поэтому не рекомендуется смешивать приготовленный раствор гемцитабина с другими препаратами. Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и осторожно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.
Дозировка препарата во флаконе | Необходимый объем 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций | Объем восстановленного раствора | Концентрация гемцитабина в растворе |
200 мг | 5 мл | 5,26 мл | 38 мг/мл |
1000 мг | 25 мл | 26,3 мл | 38 мг/мл |
1500 мг | 37,5 мл | 39,5 мл | 38 мг/мл |